風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿于醫(yī)療器械全生命周期的活動(dòng)，對(duì)保證醫(yī)療器械的安全具有重要的作用。我國(guó)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）明確規(guī)定，國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械按照風(fēng)險(xiǎn)程度實(shí)行分類管理，并將風(fēng)險(xiǎn)分析資料作為一類醫(yī)療器械備案和二、三類醫(yī)療器械注冊(cè)需要遞交的文件。通過(guò)研究中國(guó)和歐盟的醫(yī)療器械上市申報(bào)資料要求，發(fā)現(xiàn)并分析二者在注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理要求的異同點(diǎn)，以期為更好地開(kāi)展醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)工作提供參考。

目前我國(guó)最新的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)為2022年10月12日發(fā)布的GB/T 42062-2022，該標(biāo)準(zhǔn)等同采用ISO 14971:2019版，于2023年11月1日起實(shí)施。與YY/T 0316-2016標(biāo)準(zhǔn)并行，但鼓勵(lì)企業(yè)采用GB/T 42062-2022新標(biāo)準(zhǔn)，并逐步過(guò)度到該標(biāo)準(zhǔn)上來(lái)。2021年9月30日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第121號(hào)公告，以下簡(jiǎn)稱121號(hào)公告），在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中明確提出了風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求，在變更注冊(cè)中提出了產(chǎn)品變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求，并在附件9中以清單的形式對(duì)產(chǎn)品應(yīng)考慮的風(fēng)險(xiǎn)給出了提示。

2017年5月25日，歐盟醫(yī)療器械法規(guī)（ Medical Device Regulation，MDR）第2017/745 號(hào)正式生效，并規(guī)定了3年的過(guò)渡期。由于新冠肺炎的影響，MDR 正式實(shí)施日期延遲一年，即2021年5月26日實(shí)施。該法規(guī)對(duì)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理提出了全面深入的要求，附錄I第一章給出了風(fēng)險(xiǎn)管理的總體要求。2019年，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了第三版風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019，同年，歐盟不做任何修訂的采用該標(biāo)準(zhǔn)為EN ISO 14971:2019，即EN ISO 14971:2019取代了EN ISO 14971:2012。2021年11月，修正案EN ISO 14971:2019 +A11發(fā)布，并于2022年6月實(shí)施，在修正案的版本中，明確了該歐盟標(biāo)準(zhǔn)與MDR的差異性附錄ZA，即企業(yè)聲稱符合ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)不能認(rèn)定其就符合 MDR要求。

根據(jù)GB/T 42062-2022中第6章風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，對(duì)于每個(gè)已識(shí)別的危險(xiǎn)情況，制造商應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中定義的風(fēng)險(xiǎn)可接受性準(zhǔn)則評(píng)價(jià)估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，并確定此風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。如果風(fēng)險(xiǎn)可以接受，則標(biāo)準(zhǔn)7.1-7.5中給出的要求不適用于此危險(xiǎn)情況，此估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)視為剩余風(fēng)險(xiǎn)。即可接受的風(fēng)險(xiǎn)不需要采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。而MDR法規(guī)附錄I第1章通用要求第8條規(guī)定所有已知和可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，及所有非預(yù)期的副作用，當(dāng)與其受益相比時(shí)，應(yīng)最小化并可接受。121號(hào)公告附件9-醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單中A1.9 規(guī)定“在正常使用條件下，基于當(dāng)前先進(jìn)技術(shù)水平，比較醫(yī)療器械性能帶來(lái)的受益，所有已知的、可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)以及任何不良副作用應(yīng)最小化且可接受”，所有風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)最小化，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)控制措施不僅僅適用于不可接受風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出，121號(hào)公告和 MDR 關(guān)于可接受風(fēng)險(xiǎn)是否需采取控制措施方面要求基本一致，都高于GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)的要求。所以，在注冊(cè)申報(bào)資料的安全和性能基本清單證明符合性采用的方法中，符合GB/T 42062-2022或ISO 14971-2019標(biāo)準(zhǔn)是否能滿足安全和性能基本原則清單的要求值得討論。

GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)不要求對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/受益分析，如風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施后，單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的剩余風(fēng)險(xiǎn)或者綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受，也不需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-受益分析。第7.4節(jié)繼續(xù)說(shuō)明了這一點(diǎn)，指出當(dāng)“進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制不可行”時(shí)，可以進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)分析。由于歐盟MDR不包括類似的受益-風(fēng)險(xiǎn)分析豁免，遵循 EN ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)（不進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)分析）可能會(huì)給制造商帶來(lái)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。而MDR多處條款顯示，不管風(fēng)險(xiǎn)是否可接受，所有單個(gè)風(fēng)險(xiǎn)及綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-受益分析，且制造商應(yīng)確保與每個(gè)危害相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)及綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)是可接受的。根據(jù)MDR要求，制造商在風(fēng)險(xiǎn)/受益分析方面的工作量將遠(yuǎn)大于GB/T 42062-2022標(biāo)準(zhǔn)要求。

GB/T 42062 2022 標(biāo)準(zhǔn)7.1規(guī)定制造商可以選擇通過(guò)更改產(chǎn)品設(shè)計(jì)、提供防護(hù)措施、告知安全信息和適當(dāng)時(shí)的用戶培訓(xùn)中的一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。該標(biāo)準(zhǔn)第8章規(guī)定對(duì)于綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，制造商應(yīng)決定哪些重大剩余風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)予以公開(kāi)，并且需要將信息包括在隨附文件中，以便公開(kāi)那些剩余風(fēng)險(xiǎn)。所以對(duì)于可接受剩余風(fēng)險(xiǎn)的公開(kāi)，制造商具有一定的選擇權(quán)。121號(hào)公告附件9-醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單A1.4規(guī)定“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)告知使用者所有相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)"。MDR在附錄I通用要求第4條明確要求制造商應(yīng)將所有剩余風(fēng)險(xiǎn)告知使用者，并在附錄I第3章23.4使用說(shuō)明書應(yīng)包含的信息中，要求所有剩余風(fēng)險(xiǎn)、禁忌證及不良副作用均應(yīng)傳達(dá)給患者。對(duì)于公開(kāi)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)量上，從標(biāo)準(zhǔn)的方面看，GB/T42062-2022不要求公開(kāi)不需要采取控制措施的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于采取措施后可接受的剩余風(fēng)險(xiǎn)選擇性公開(kāi)重大剩余風(fēng)險(xiǎn)。因此，在公開(kāi)剩余風(fēng)險(xiǎn)的要求方面，我國(guó)的121號(hào)公告及歐盟的MDR要求均高于現(xiàn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)GB 42062-2022。

在標(biāo)準(zhǔn)GB/T 42062 2022 的4.2條款注釋1中，“制造商用于建立風(fēng)險(xiǎn)可接受性準(zhǔn)則的方針能夠規(guī)定風(fēng)險(xiǎn)控制的方法:合理可行地將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，合理可實(shí)現(xiàn)地將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，或?qū)κ芤?風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)不利影響的情況下盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)。”本注釋可理解為合理可行可接受風(fēng)險(xiǎn)（As Low As Reasonably Practible，ALARP）或盡可能低的風(fēng)險(xiǎn)（As Far As Possible，AFAP）均可接受。

在ISO 14971:2019中采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，風(fēng)險(xiǎn)被劃分為三種類型（可接受的風(fēng)險(xiǎn)、不可接受的風(fēng)險(xiǎn)、合理可行可接受風(fēng)險(xiǎn)）或是兩種類型（可接受的風(fēng)險(xiǎn)、不可接受的風(fēng)險(xiǎn)）均可。合理可行是指在可行和不可行之間，考慮接受帶來(lái)的受益和任何進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)的成本，選擇將風(fēng)險(xiǎn)降低到可行的最低水平的方案，這些風(fēng)險(xiǎn)的剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。設(shè)定合理可行風(fēng)險(xiǎn)，是基于經(jīng)濟(jì)的考慮，為避免給制造商造成過(guò)大的負(fù)擔(dān)。然而，歐盟MDR 的附件I第2段規(guī)定“本附件中關(guān)于盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)的要求意味著在不影響受益風(fēng)險(xiǎn)比的情況下盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)”，EN ISO14971:2019標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)的要求提供了指導(dǎo)，如果制造商出于經(jīng)濟(jì)考慮決定不降低風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為“經(jīng)濟(jì)上不可行”，則可能會(huì)對(duì)患者安全造成損害。因此，MDR在制造商收益和患者安全之間，更加傾向于保護(hù)患者安全，在附錄I推薦的風(fēng)險(xiǎn)控制措施優(yōu)先級(jí)順序中，首先就是盡可能通過(guò)設(shè)計(jì)（ As Far As Possible，AFAP）的方法降低風(fēng)險(xiǎn)。并在附錄I第一章第2條中明確給出了盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)的定義，即在不影響風(fēng)險(xiǎn)/受益比的情況下盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織最新出版的風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019也取消了合理可行風(fēng)險(xiǎn)的概念。也就是說(shuō)，在符合歐盟MDR 及ISO 14971:2019標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)管理文檔中，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)水平的判定表格中使用ALARP而不是AFAP，可能產(chǎn)生合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

MDR附錄I第1章通用要求中明確對(duì)于單位器械（each device），制造商應(yīng)建立并保存風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，識(shí)別和分析已知和可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。“單位器械（each device）”是MDR的新增要求。在MDR實(shí)施前，一個(gè)家族器械（family device）維持一份風(fēng)險(xiǎn)管理文檔即可。目前對(duì)于each device是指單個(gè)器械還是一個(gè)家族器械尚存在不同的理解，歐盟并未發(fā)布官方解讀或通用規(guī)范，本文暫且將其翻譯為“單位器械”，一個(gè)家族器械少則幾個(gè)，多則幾十個(gè)，上百個(gè)，如each device是指單個(gè)器械，該要求勢(shì)必增加制造商在風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)中的工作，但對(duì)于嚴(yán)格管控每個(gè)器械的風(fēng)險(xiǎn)具有積極的作用。我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)GB/T 42062-2022，并未對(duì)每個(gè)器械單獨(dú)形成文件有要求。

基于上述分析，我國(guó)現(xiàn)行醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理要求與歐盟要求在標(biāo)準(zhǔn)層面是相似的，但在法規(guī)層面存在較大差異，如是否對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)均采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施、如何公開(kāi)剩余風(fēng)險(xiǎn)、如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-受益分析、是否對(duì)每個(gè)器械形成文件等。對(duì)制造商來(lái)說(shuō)，符合標(biāo)準(zhǔn)ISO 14971:2019 或GB/T 42062-2022的要求，并不等于符合其目標(biāo)市場(chǎng)法規(guī)的要求。

風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)不斷發(fā)展不斷迭代的過(guò)程，隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)識(shí)不斷加深，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求也越來(lái)越嚴(yán)格。例如：GB 9706.1-2020標(biāo)準(zhǔn)已于2020年發(fā)布，并于2023年5月1日實(shí)施，該標(biāo)準(zhǔn)與GB 9706.1-2007”相比，一個(gè)重大的變化即為增加了風(fēng)險(xiǎn)管理要求，該標(biāo)準(zhǔn)4.2 規(guī)定“風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程應(yīng)確定第5章~第17章的規(guī)范性要求以及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求是否考慮到了特定的ME 設(shè)備或ME 系統(tǒng)的所有相關(guān)危險(xiǎn)（源）”，對(duì)GB 9706.1-2020 及適用的并列和專用標(biāo)準(zhǔn)中的要求均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，該標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施將會(huì)影響大部分有源產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)和風(fēng)險(xiǎn)管理文檔。

綜合上述分析，我國(guó)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理要求整體不低于歐盟，但目前較多醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在風(fēng)險(xiǎn)管理方面存在部分問(wèn)題，如不能很好地理解風(fēng)險(xiǎn)管理要求、風(fēng)險(xiǎn)管理程序不完整、識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)不充分、無(wú)綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，風(fēng)險(xiǎn)管理研究不夠深入等。

建議注冊(cè)申請(qǐng)人加強(qiáng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理工作的重視，充分認(rèn)識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品全生命周期中所起的作用，加強(qiáng)培訓(xùn)，厘清責(zé)任，真正發(fā)揮風(fēng)險(xiǎn)管理在保障產(chǎn)品安全有效方面的作用。