無(wú)菌醫(yī)療器械申請(qǐng)510(k)時(shí)，無(wú)菌證明資料需滿足哪些要求？

無(wú)菌醫(yī)療器械 510（k） FDA認(rèn)證

2024年1月8日，美國(guó)FDA發(fā)布《無(wú)菌類器械上市前通知[510(k)]申報(bào)資料中關(guān)于無(wú)菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無(wú)菌類器械510(k) 申報(bào)資料中應(yīng)包括的滅菌過(guò)程、熱原信息。本期文章我們轉(zhuǎn)載了國(guó)家藥監(jiān)局器審中心對(duì)此指南文件的解讀，以供相關(guān)企業(yè)參考。

PART.01

背景

無(wú)菌類器械510(k)中，成熟的滅菌方法包括蒸汽滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷（EO）滅菌、輻射滅菌、汽化過(guò)氧化氫、臭氧等。正在開(kāi)發(fā)的全新滅菌技術(shù)并將用于Ⅰ類和Ⅱ類器械生產(chǎn)的，被視為新方法。應(yīng)認(rèn)真評(píng)估使用這些技術(shù)滅菌的器械是否符合GMP。對(duì)于采用新滅菌技術(shù)滅菌的器械，F(xiàn)DA計(jì)劃先審查其制造機(jī)構(gòu)再授予510(k)許可，這將有助于確保器械的安全性和有效性，降低對(duì)人體健康帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

PART.02

適用范圍

該指南僅限于采用基于微生物滅活、生產(chǎn)最終滅菌過(guò)程無(wú)菌類器械的510(k)審查。上述滅菌過(guò)程的示例包括輻射滅菌、蒸汽滅菌、EO滅菌和新技術(shù)滅菌。不包括下述情況：

1. 滅菌器本身是受510(k)管制的醫(yī)療器械。

2. 基于微生物排除而非微生物滅活的過(guò)程，示例包括藥品生產(chǎn)中常用的除菌過(guò)濾法和無(wú)菌處理。

3. 對(duì)包含動(dòng)物源性材料（即人類或動(dòng)物組織）的醫(yī)療器械進(jìn)行滅菌的過(guò)程。

4. 使用液體化學(xué)滅菌劑的過(guò)程。

5. 供一次性使用器械再處理人員使用的過(guò)程。

6. 關(guān)于在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)進(jìn)行再處理的可重復(fù)使用器械（以及需要在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)進(jìn)一步滅菌的非無(wú)菌一次性使用器械）。

最后，F(xiàn)DA指出，制造環(huán)境中使用的滅菌方法應(yīng)符合FDA質(zhì)量體系（QS）法規(guī)要求（21 CFR第820部分）。

PART.03

滅菌方法

成熟方法和新方法的定義如下，并提供了每個(gè)類別的示例。

成熟的滅菌方法

成熟A類：這些方法有較長(zhǎng)的使用史，有多種渠道來(lái)源的信息可證明其安全有效，例如大量文獻(xiàn)、510(k)許可或者上市前批準(zhǔn)（PMA）申請(qǐng)獲批以及令人滿意的QS檢查結(jié)果。對(duì)于成熟方法，例如干熱滅菌、EO滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和汽化過(guò)氧化氫滅菌，其開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制已有自發(fā)制定的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，且已獲得FDA認(rèn)可。

示例：干熱滅菌、將器械置于固定的剛性容器中進(jìn)行EO滅菌、濕熱或蒸汽滅菌、輻射滅菌（例如，伽馬輻照、電子束）、汽化過(guò)氧化氫（H2O2）。

成熟B類：還有一些其他的成熟方法不存在已獲FDA認(rèn)可的專門(mén)的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)，但可獲得已發(fā)表的關(guān)于其開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的信息。示例：臭氧（O3）、柔性袋系統(tǒng)（例如：EO置于柔性袋系統(tǒng)中、擴(kuò)散法、注射法）

新滅菌方法

新滅菌方法指的是尚未被FDA審查并認(rèn)為其足以有效滅菌相應(yīng)器械使其適用于預(yù)期用途的方法。相關(guān)的已發(fā)表信息極少或不存在，F(xiàn)DA尚未全面評(píng)估滅菌開(kāi)發(fā)和確認(rèn)數(shù)據(jù)[即尚未授予采用此類方法滅菌的器械FDA許可510(k)或者批準(zhǔn)PMA]，而且也沒(méi)有FDA認(rèn)可的關(guān)于開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的專門(mén)的共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)。

如果滅菌方法采用的化學(xué)試劑尚未作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)，或者在科學(xué)文獻(xiàn)查找不到其作為化學(xué)滅菌劑使用的證據(jù)，則該滅菌方法被視為新方法。另外，如果滅菌方法同時(shí)使用多種化學(xué)試劑，而這種組合方式尚未作為滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)，則該滅菌方法被視為新方法，即使該組合方式中每種化學(xué)試劑單獨(dú)使用時(shí)均作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)。對(duì)于FDA尚未評(píng)估過(guò)的特定過(guò)程，如果已獲FDA許可滅菌器的參數(shù)發(fā)生改變，或者之前已獲許可或批準(zhǔn)的申報(bào)資料中過(guò)程確認(rèn)數(shù)據(jù)并未被評(píng)估且認(rèn)為是充分的，這些方法也被視為新方法。示例：汽化過(guò)氧乙酸、高強(qiáng)度光或脈沖光、微波輻射、聲波、紫外線。

PART.04

無(wú)菌類器械的滅菌信息

成熟滅菌方法

510(k)申報(bào)資料應(yīng)包括所有下述信息。

1. 對(duì)于滅菌方法，申請(qǐng)方應(yīng)提供以下信息：

a. 關(guān)于滅菌方法的描述；

b.關(guān)于滅菌室的描述，如果滅菌室不是剛性的、固定的（例如，柔性袋）；

c.對(duì)于成熟B類：

如果滅菌器已獲510(k)許可，則提供510(k)編號(hào)以及滅菌器的品牌（即制造商）和型號(hào)。如果滅菌器尚未獲得510(k)許可，則應(yīng)予以說(shuō)明；如果采用該方法滅菌的器械已獲得510(k)許可或PMA批準(zhǔn)或者HDE，則指明之前評(píng)估該方法的申報(bào)資料編號(hào)或含有該信息的器械主文檔；

d.滅菌位置；

e.指明輻射滅菌劑量；

f.化學(xué)滅菌劑（例如：EO、H2O2），應(yīng)指明器械上該滅菌劑的最大殘留量，并解釋其可以接受。

2. 關(guān)于滅菌方法，描述用于確認(rèn)滅菌周期的方法（例如：半周期法）。還應(yīng)闡明器械滿足所有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的情況。如果沒(méi)有已獲認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)提交關(guān)于該滅菌過(guò)程的全面描述和完整的確認(rèn)方案，以供審查。

3. 對(duì)于無(wú)菌類器械，應(yīng)指明其無(wú)菌保證水平（SAL）為10-6，除非器械預(yù)期僅與完好皮膚接觸。FDA建議預(yù)期僅與完好皮膚接觸的器械的SAL為10-3。

4. 以下類別的器械應(yīng)符合熱原限值規(guī)范：植入物；與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括具有類似全身暴露的器械；或被標(biāo)記為無(wú)熱原的器械。

注：監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議使用“不具有致熱原性”或“符合熱原限值規(guī)范”來(lái)代替“無(wú)熱原”，除非可以證明熱原已被徹底清除。另外，對(duì)于應(yīng)滿足熱原限值規(guī)范的器械，建議在標(biāo)簽中指明該器械不具有致熱原性。

申請(qǐng)方應(yīng)提供下述信息：

a.描述確定器械滿足熱原限值規(guī)范的方法（例如：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)（BET）；

b.對(duì)每個(gè)批次進(jìn)行內(nèi)毒素試驗(yàn)，或者不進(jìn)行內(nèi)毒素試驗(yàn)，則提供用于過(guò)程中試驗(yàn)和/或成品放行的抽樣計(jì)劃信息的聲明；

c.指明所選試驗(yàn)限值；和

d.解釋為什么選擇這樣的內(nèi)毒素限值。

建議BET的內(nèi)毒素限值如下：一般醫(yī)療器械（例如，血液接觸和/或植入式器械）為20個(gè)內(nèi)毒素單位（EU）/器械，接觸腦脊液的器械為2.15 EU/器械。參見(jiàn)：

5. 申請(qǐng)方應(yīng)描述器械包裝（無(wú)菌屏障系統(tǒng)）以及該包裝如何維持器械的無(wú)菌性，并描述包裝試驗(yàn)方法，但無(wú)需描述包裝試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

新滅菌方法

除上文指明的信息外，對(duì)于所有的新滅菌方法，申請(qǐng)方還應(yīng)該在510(k)中提供下述信息：

1. 關(guān)于滅菌過(guò)程的全面描述；

2. 用于確認(rèn)滅菌周期的方法（例如，半周期法）；

3. 確認(rèn)方案；